口袋妖怪火红二周目始于玩家完成一周目剧情并击败四天王和冠军后，当主角返回家中时，大木博士会来访。如果玩家已收集超过60种宝可梦图鉴，大木博士将帮助升级至全国图鉴模式，这是进入二周目的首要条件。完成图鉴升级后，玩家可以准备后续的岛屿探索之旅，这一阶段为游戏内容提供了扩展。
从关都地区的枯叶市码头乘坐船只即可抵达一岛，这是一周目后新剧情的起点。在一岛的网络中心与NPC对话，可以了解系统运行需要红宝石，从而触发寻找红宝石的任务。玩家还可以在码头附近冲浪探索珍宝海岸，使用探测器获取隐藏道具，为后续冒险做好资源准备。
从一岛向右冲浪进入光辉之路，沿路径上行可发现灯火温泉山洞，这里能回复宝可梦状态。继续前进到达灯火山，在山洞中击败火箭队成员并找到红宝石，将其带回网络中心交给NPC。完成后获得彩虹通行证，解锁七岛之间的航行权限，使玩家能够自由穿梭于各个岛屿推进剧情。
使用彩虹通行证乘船前往二岛，岛上主要挑战是解决卡比兽挡路问题，需要从紫苑镇精灵塔获取精灵笛来唤醒它。二岛设有回忆技能小屋，可让宝可梦重新学习遗忘技能，同时岛屿西侧和东部区域需通过冲浪术或碎石术探索，这些地方分布着高等级训练师和稀有道具。
玩家需前往五岛处理火箭队仓库任务，通过输入密码进入仓库并击败内部成员以夺回蓝宝石等关键物品。部分任务涉及不归洞窟等区域，玩家需击败对手并护送NPC，这些步骤对完成二周目整体目标至关重要。
完成七岛主线后，玩家可返回关都地区挑战训练师之塔或捕捉稀有宝可梦如超梦，这丰富了游戏的可玩性。二周目通过新增岛屿和任务提供了更深入的冒险体验，鼓励玩家持续收集和训练宝可梦以享受完整游戏内容。
